クリゾチニブ(Crizotinib)

クリゾニックス（クリゾチニブ250mg）　(28カプセル)　326850 円
Crizonix (Crizotinib250mg) - 28 Capsules

バングラディッシュ

ビーコン薬品 (Beacon pharmaceutical Ltd.)

下記の使用量はあくまでも目安となります。
実際の使用においては医師の指示に基づき、適切な量を使用するようにしてください。

通常、成人は1回1錠を1日2回経口服用します。

状態により適宜増減します。

クリゾニックス250mgは、未分化リンパ腫キナーゼの受容体チロシンキナーゼと、その発がん性変異体に対するチロシンキナーゼ阻害剤です。有効成分のクリゾチニブが、がん細胞が増殖する際に必要な指令系統を分子レベルでブロックすることで肺がん治療に効果を発揮します。

肺は息を吸うときに体内に酸素を取り込み、吐き出すときに体の細胞中の排泄物である二酸化炭素を出す呼吸器官です。この肺に空気を取り入れるための気管は、肺の中で左右の管に分かれてそれぞれの肺に入り、さらに細気管支と呼ばれるより細い管に枝分かれしますが、その末端には酸素と二酸化炭素を交換する肺胞と呼ばれる小さな袋がブドウの房のように付いています。これらの気管、気管支、肺胞の細胞が何らかの原因により正常な機能を失い、無秩序にがん細胞が増えることで発生するのが肺がんです。

がん細胞の分裂や増殖は、がん細胞の表面にある受容体（EGFR=チロシンキナーゼというたんぱく質）が成長因子と結合することで促進されますが、肺がん患者では第2番染色体上の遺伝子EML-4と、遺伝子ALKが融合したEML4-ALK遺伝子が融合したEML4-ALK融合たんぱくと呼ばれるチロシンキナーゼが活性化していることがあります。このたんぱく質はがん細胞の増殖スイッチを入れっぱなしにしてしまう働きを持ち、遺伝子の中でもとりわけ増殖を促進させる力が強いと言われています。そのため、ALK融合遺伝子は、肺がん治療における重要なターゲットの１つとして注目されています。

がんの治療方法として、がんそのものを切除する外科療法に加え、放射線療法、化学療法、標的療法などがありますが、中でも化学療法に使用され、がん細胞だけを狙い撃ちするように働く薬を分子標的薬と呼びます。 従来の抗がん剤は増殖速度が速い細胞をターゲットにしたものが多く、毛髪や血球成分などの正常細胞にまで影響を与えるため、大きな副作用の出現が問題となっていました。そこで増殖速度の速い細胞というあいまいな基準ではなく、がん細胞だけに標的を絞り、抗がん作用を示す新しいタイプの薬として開発されました。

クリゾニックス250mgの有効成分であるクリゾチニブもまた、この分子標的薬に属する薬です。クリゾチニブがALKについているチロシンキナーゼの働きを強く抑えてリン酸化を阻害し、増殖を促す情報伝達系の流れを遮断することでがんを小さくするために、がん細胞の増殖抑制作効果が期待できます。

なおクリゾチニブはALK融合たんぱく質に作用するため、クリゾニックス250mgを使用する前に適応があるかどうかを確認する目的で、肺がん細胞の中にALK融合たんぱく質を作り出すALK融合遺伝子の存在の有無を遺伝子検査で調べる必要があります。この検査により、効果が期待できない肺がんに対して不要な薬の投与が避けることができます。またクリゾニックス250mgは分子標的治療薬なので、従来型の抗がん剤で問題となる脱毛や骨髄抑制がほとんどみられないとされています。

その一方で、クリゾニックス250mg服用により悪心・嘔吐、下痢や便秘などの胃腸症状に続き、目のかすみ、視力低下などの視覚異常などの副作用が比較的多くあらわれることがあります。重い副作用でもっとも注意しなければならないのが間質性肺炎など肺に起こる障害であり、中には死亡例も報告されています。
ほかに肝機能障害や不整脈（QT間隔延長）、血液障害などにも注意が必要です

ALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がんに対して抗腫瘍効果が認められたチロシンキナーゼ阻害剤です。

1日2回の経口服用で治療が可能です。

クリゾチニブを有効成分とする薬剤は、日本ではザーコリ（ファイザー、メルクセローノ）の名前で発売されています。

海外では、Xalkoriなどの名前で発売されています。

【警告】

・クリゾニックス250mgの服用にあたっては、緊急時は充分対応できる医療施設において、がん化学療法に充分な知識・経験を持つ医師のもとで、クリゾニックス250mgによる療法が適切と判断される症例についてのみ実施してください。また治療開始に先立ち、有効性および危険性（特に間質性肺疾患の初期症状、使用中の注意事項、死亡に至った例があることなどに関する情報）を充分理解してから服用してください。

・クリゾニックス250mgの服用により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った例が報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱など）の確認および胸部CT検査などの実施など、観察を充分に行なってください。また間質性肺疾患がクリゾニックス250mgの服用初期にあらわれ、死亡に至った国内症例があることから、治療初期は入院またはそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患などの重篤な副作用発現に関する観察を充分に行なってください。

・クリゾニックス250mgの使用により劇症肝炎、肝不全があらわれ、死亡に至った例が報告されているので、クリゾニックス250mg使用開始前およびクリゾニックス250mg使用中は定期的（特に使用初期は頻回）に肝機能検査を行ない、状態を充分に観察してください。異常が認められた場合は、クリゾニックス250mgの使用を中止するなど適切な処置を行なってください。

【禁忌】

クリゾニックス250mgの成分に対し過敏症の既往歴のある人

【慎重服用】

・間質性肺疾患のある人、またはその既往歴のある人：　間質性肺疾患が発現、または増悪するおそれがあります。

・肝機能障害のある人：　安全性は確立していません。

・QT間隔延長のおそれ、またはその既往歴のある人：　QT感覚延長が起こるおそれがあります。

・重度の腎機能障害のある人：　安全性は確立していません。

【重要な基本的注意】

・クリゾニックス250mgの服用により、間質性肺疾患、視覚障害などの副作用があらわれることがあります。これらの発現または症状の増悪が疑われた場合には、速やかに医療機関を受診するようにしてください。

・間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱などの有無）の確認および胸部CT検査などの実施など充分に観察してください。また必要に応じて動脈血酸素分圧（PaO2）、動脈血酸素飽和度（SpO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLco）などの検査を行なってください。

・劇症肝炎、肝不全、ALT(GPT)、AST（GOT）、ビリルビン、Al-Pなどの上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、クリゾニックス250mg服用開始前およいクリゾニックス250mg服用中は定期的（特に服用初期は頻回）に肝機能検査を行ない、状態を充分に観察してください。

・QT間隔延長、徐脈があらわれることがあるので、クリゾニックス250mg服用開始前およびクリゾニックス250mg服用中は定期的に心電図および電解質検査を行ない、また脈拍、血圧測定を行なうなど、状態を充分に観察してください。

・好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症などがあらわれることがあるので、クリゾニックス250mg服用開始前およびクリゾニックス250mg服用中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画など）を行ない、状態を充分に観察してください。

・視覚障害（視力障害、光視症、霧視、硝子体浮遊物、複視、視野欠損、羞明、視力低下など）があらわれることがあるので、クリゾニックス250mg服用中は自動車の運転など危険を伴う機械を操作する際には注意してください。

【効能・効果に関連する使用上の注意】

・充分な経験を有する病理医または検査施設における検査により、ALK融合遺伝子陽性が確認された場合に使用してください。

・クリゾニックス250mgの術後補助化学療法における有効性および安全性は確立していません。

・クリゾニックス250mgの有効性および安全性を充分に理解した上で、クリゾニックス250mg以外の治療の実施についても慎重に検討してください。

【用法・用量に関連する使用上の注意】

副作用により、クリゾニックス250mgを休薬、減量、中止する場合には、副作用の症状、重症度などに応じて以下の基準を考慮してください。

注1：　グレードはNCI-CTCAEによる。

注2：日和見感染症などの臨床的事象を伴わないリンパ球減少症を除く。

注3：再発の場合は、グレード2以下に回復するまで休薬すること。回復後は250mg1日1回に減量して使用を再開する。その後グレード4の再発が認められる場合は使用を中止する。

注4：再発の場合は、グレード1以下に回復するまで休薬すること。回復後は250mg1日1回に減量して使用を再開する。その後グレード3以上の再発が認められる場合は使用を中止する。

注5；胆汁うっ滞または溶血がある場合を除く。

【高齢者】

・一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、状態を観察しながら慎重に使用してください。

【妊婦、産婦、授乳婦など】

・妊娠中の使用に関する安全性は確立していないので、妊婦または妊娠している可能性のある人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用してください。やむを得ず使用する場合は、クリゾニックス250mg使用による胎児へのリスクについて充分理解してください。また妊娠可能な婦人は、適切な避妊を行なってください。

・授乳中の婦人は服用を避け、やむを得ず服用する場合には授乳を中止してください。

【小児など】

・低出生体重児、新生児、乳児、幼児または小児に対する安全性は確立していません。

【併用注意】

・CYP3Aの気質となる薬剤（ミダゾラムなど）：　クリゾチニブの反復服用時にミダゾラムを単回併用使用したとき、ミダゾラムのAUCおよびCmaxはミダゾラムの単独服用と比べそれぞれ3.7倍および20倍となりました。

併用薬の血中濃度が増加し、副作用の発現頻度および重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けてください。

・CYP3A阻害剤（ケトコナゾールなど）：　ケトコナゾール使用時にクリゾチニブを単回併用服用したとき、クリゾチニブのAUCおよびCmaxは単独服用と比べそれぞれ3.2倍および1.4倍となりました。

クリゾチニブの血中濃度が増加し、副作用の発現頻度および重症度が増加するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない、または弱い薬剤への代替を考慮してください。また併用する場合は、状態を充分に観察し、副作用の発現に充分注意してください。

・CYP3A誘導剤（リファンピシンなど）：　クリゾチニブの反副服用時にリファンピシンを併用服用したとき、クリゾチニブの定常状態におけるAUCtauおよびCmaxは単独服用と比べそれぞれ84％および79％低下しました。

クリゾチニブの血中濃度が低下し、クリゾチニブの有効性が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない、または弱い薬剤への代替を考慮してください。

・QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン、ピモジドなど）：　QT間隔延長作用を増強するおそれがあります。

医師の診断を受けてください。

気付いたときにすぐに使用してください。

次回の使用時間が近い場合は、使用し忘れた分は飛ばして、次回分から使用してください。

2回分を1回に使用することは絶対におやめください。

クリゾニックス250mgを服用した場合、以下の副作用が起こることがあります。

●主な副作用

視覚障害（視力障害、光視症、霧視、硝子体浮遊物、複視、羞明、視野欠損、視力低下）、味覚異常、浮動性めまい、ニューロパチー、頭痛、不眠症、食欲減退、低アルブミン血症、低リン酸血症、脱水、低カリウム血症、血栓塞栓症、咳嗽、肺炎、発疹、そう痒症、紅斑、光線過敏症、筋けい縮、関節腫脹、悪心、下痢、嘔吐、便秘、腹痛、腹部痛、腹部不快感、食道障害、消化不良、腹部膨満、口内乾燥、血中クレアチニン増加、複雑性腎嚢胞、腎膿瘍、腎機能障害、浮腫（末梢性浮腫、顔面浮腫、眼窩周囲浮腫など）、疲労、発熱

●極稀に起こる重篤な副作用

間質性肺疾患、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、QT間隔延長、徐脈、血液障害、心不全

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