ベムラフェニブ(Vemurafenib)

ゼルボラフ（ベムラフェニブ）240mg（56錠）　(56錠)　110550 円
Zelboraf (Vemurafenib) - 240mg (56 Tablets)

トルコ

Roche Products

下記の使用量はあくまでも目安となります。
実際の使用においては医師の指示に基づき、適切な量を使用するようにしてください。

通常、成人は1回960mgを1日2回経口服用します。

ゼルボラフ240mgは、BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫の治療に使用する抗悪性腫瘍剤です。

体中の細胞は、毎日あらゆる場所で寿命を迎え、また新しくコピーすることでほかの細胞と入れ替わりながら、約60兆個ある細胞数を一定に保持しています。このコピー段階で発生した異常な細胞ががん細胞で、1日に2000から3000個が発現していると言われていますが、通常は体内で正常な免疫機能が働くために、これらの異常細胞は消滅します。ところが何らかの原因により体の免疫力が低下し、この異常な細胞を完全に消滅させることができなくなると細胞が無制限に増殖し、侵潤、転移を繰り返しながら全身に広がることで正常な生体機能の破たんや多臓器不全を引き起こし、やがて個体の死を招くがんへと至ります。

悪性黒色腫はメラノーマとも呼ばれる皮膚がんの一種で、皮膚の色素細胞であるメラノサイトやホクロの細胞である母斑細胞ががん化したものであり、白色人種に多くみられます。日本人の場合その発症はまれであり、足の裏をはじめとして、顔、首、爪、体幹のほか粘膜にもみられるのが特徴で、近年ではその患者数は少しずつ増加傾向にあります。当初は紫外線がその原因と関係していると考えられていましたが、遺伝や外部刺激との関連性も問われており、詳しい原因はいまだに解明されていません。

この悪性黒色腫を含むがんの治療方法には、がんそのものを切除する外科療法のほか、放射線療法、温熱療法、免疫療法、化学療法などがありますが、このうち化学療法に使用され、がん細胞だけを狙い撃ちするように働く薬が分子標的薬です。従来の抗がん剤は増殖速度が速い細胞をターゲットにしたものが多く、毛髪や血球成分などの正常細胞にまで影響を与えるため、大きな副作用の出現が問題となっていました。そこで増殖速度の速い細胞というあいまいな基準ではなく、がん細胞だけに標的を絞り、抗がん作用を示す新しいタイプの薬として開発されたのが分子標的薬です。

がん細胞の分化や増殖に関与している重要な構成因子のひとつにBRAFと呼ばれる酵素たんぱく質があります。一部のがんにおいてBRAFに変異がみられることが発見されており、中でもこのたんぱくを構成しているアミノ酸配列の600番目が変異すると、細胞が活性化して増殖を促進すると考えられています。この変異を阻害するための分子標的薬がゼルボラフ240mgです。有効成分のベムラフェニブは、この600番目にあるBRAF

ゼルボラフ240mgは特にこのBRAF変異がみられる悪性黒色腫の治療に効果的で、実際に臨床試験では対照薬群に対して全生存期間および無増悪生存期間を有意に延長し、奏効率にも有意差が認められたほか、その有効性と安全性が確認されています。

BRAF V600キナーゼを選択的に阻害することにより抗腫瘍効果を発揮する低分子の分子標的薬です。

BRAF V600キナーゼを阻害することにより、腫瘍細胞増殖を抑制することがしめされています。

化学療法歴のないBRAF V600変異を有する悪性黒色腫の人を対象とし試験において、無増悪生存期間が5.32ヵ月、全生存期間が9.23ヵ月だったとの報告があります。

前治療歴のあるBRAF V600変異を有する悪性黒色腫の人を対象とした試験において、奏功率52.3パーセントを示しました。

ベムラフェニブを有効成分とする薬剤は、日本ではゼルボラフ240mg（中外製薬）の名前で発愛されています。

【警告】

・ゼルボラフ240mgは、緊急時に充分対応できる医療施設において、がん化学療法に充分な知識・経験を持つ医師のもとで、ゼルボラフ240mgの使用が適切と判断される症例についてのみ使用してください。また治療開始に先立ち、有効性および危険性を充分に理解し、同意してから使用してください。

【禁忌】

・ゼルボラフ240mgの成分に対し過敏症の既往歴のある人

【慎重服用】

・重度の肝機能障害のある人：　安全性が確立していません。

・QT間隔延長のおそれ、またはその既往歴のある人：　QT間隔延長が起こるおそれがあります。

【重要な基本的注意】

・有棘細胞があらわれることがあるので、定期的に皮膚の状態を確認してください。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診してください。

・皮膚以外の部位に扁平上皮がんがあらわれることがあるので、観察を充分に行ない、異常が認められた場合には適切な処置を行なってください。

・QT間隔延長があらわれることがあるので、ゼルボラフ240mgの使用開始前には心電図検査および電解質測定を行なってください。使用開始前にQTcのベースライン値が500msを超える場合または補正できない電解質異常が認められる場合には使用を避けてください。ゼルボラフ240mgの使用期間中は定期的に心電図検査および電解質測定を行ない、異常が認められた場合には、減量、休薬または使用を中止し、適切な処置を行なってください。

・肝不全、肝機能障害、黄だんなどの肝障害またはALT（GPT）、AST（GOT）、ビリルビンの上昇などがあらわれることがあるので、状態に応じて定期的に肝機能検査を行なってください。

・急性腎障害があらわれることがあるので、使用開始前および使用中に定期的に腎機能検査を行なってください。

・光線過敏症があらわれることがあるので、外出時には帽子や衣類などによる遮光や日焼け止め効果の高いサンスクリーンの使用により、日光やUV光線の照射を避けるようにしてください。

・ブドウ膜炎などの重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認してください。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診してください。

【効能・効果に関連する使用上の注意】

・充分な経験を有する病理医または検査施設における検査により、BRAF遺伝子変異が確認された場合に使用してください。

・ゼルボラフ240mgの有効性および安全性を充分に理解した上で使用を検討してください。

・ゼルボラフ240mgの術後補助化学療法における有効性および安全性は確立していません。

【用法・用量に関連する使用上の注意】

・副作用が発現した場合には、表1の規定を参考にして減量・休薬してください。ただし、有棘細胞がん（皮膚の扁平上皮がん）または新たな原発性悪性黒色腫が発現した場合には、外科的切除などの適切な処置を行なった上で、減量・休薬することなく治療の継続を可能としてください。

また、QT間隔延長が発現した場合には、表2の規定を参考にして減量・休薬してください。

表1：　減量・休薬の規定

*NCI-CTCAE v4.0によりGradeを判定

**休薬前に1回720mgに減量されていた場合には1回480mgとします。

***休薬前に1回480mgに減量されていた場合にはゼルボラフ240mgの服用を中止します。

表2：　QT間隔延長に基づく減量・休薬の規定

・食後にゼルボラフ240mgを服用した場合、C_max およびAUCが増加するとの報告があります。食事の影響を避けるため、食事の1時間から食後の2時間までの間の服用は避けることが望ましいとされています。

・ほかの抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性および安全性は確立していません。

【その他の注意】

・海外市販後の自発報告において、RAS遺伝子変異を有する慢性骨髄単急性白血病の進行が報告されています。

・ゼルボラフ240mgとイピリムマブを併用使用した海外第I相臨床試験において、重度の肝機能障害が高頻度に発現し、忍容性が認められませんでした。

【高齢者】

・一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、状態を観察しながら慎重に服用してください。

【妊婦、産婦、授乳婦など】

・妊婦または妊娠している可能性のある人は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用してください。妊娠可能な人は、ゼルボラフ240mg服用中およびゼルボラフ240mg服用終了後一定期間は適切な避妊を行なってください。

・授乳中の人は授乳を中止してください。

【小児など】

・低出生体重児、新生児、乳児、幼児または小児に対する安全性は確立していません。

【併用注意】

・CYP3A4の気質なる薬剤（ミダゾラム、アトルバスタチン、シンバスタチンなど）：　CYP3A4の気質なる薬剤と併用する場合、これらの薬剤の血漿中濃度が低下する可能性があります。

・CYP3A4を誘導する薬剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピンなど）：　ベムラフェニブの血中濃度が低下し、ゼルボラフ240mgの有効性が減弱するおそれがあることから、誘導作用のない薬剤への代替を考慮してください。

・CYP1A2の気質となる薬剤（カフェイン、テオフィリン、チザニジンなど）：　CYP1A2の気質となる薬剤と併用する場合、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性があります。

・CYP2C9の気質となる薬剤（ワルファリンなど）：　CYP2C9の気質となる薬剤と併用する場合、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性があります。

・P-gpの気質となる薬剤（ジゴキシンなど）：　P-gpの気質となる薬剤と併用する場合、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性があります。

・QT間隔延長を引き起こすことが知られている薬剤（医もぷら民、ピモジドなど）：　QT間隔延長作用を増強する可能性があります。

・抗不整脈薬（キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、ソタロールなど）：　QT間隔延長作用を増強する可能性があります。

・放射線照射：　放射線照射の併用またはゼルボラフ240mg使用前後の放射線照射により放射線皮膚障害、放射線性肺臓炎などの放射線照射リコール反応、放射線増感作用があらわれることがあります。

医師の診察を受けてください。

気付いたときにすぐに使用してください。
次回の使用時間が近い場合は、使用し忘れた分は飛ばして、次回分から使用してください。
2回分を1回に使用することは絶対におやめください。

ゼルボラフ240mgを服用した場合、以下の副作用が起こることがあります。

●主な副作用

発疹（湿疹、丘疹など）、光線過敏症、脱毛症、過角化、そう痒症、皮膚乾燥、日光性角化症、脂漏性角化症、手足症候群、毛孔性角化症、皮膚病変、毛包炎、ざ瘡様皮膚炎、皮膚剥脱、ざ瘡、メラノサイト性母斑、稗粒腫、皮膚嚢腫、全身性皮疹、結節性紅斑、掌蹠角皮症、色素沈着障害、皮膚炎、皮膚肥厚、毛質異常、じんましん、日光皮膚炎、毛髪成長異常、アレルギー性皮膚炎、寝汗、多汗症、皮膚腫瘤、皮膚変症、せつ、顔面腫脹、休止期脱毛、苔癬様角化症、熱症、皮膚刺激、皮膚毒性、皮膚疼痛、脂肪繊炎、回転性めまい、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、眼充血、流涙増加、眼乾燥、結膜炎、羞明、眼刺激、霧視、眼痛、関節痛、筋骨格痛、四肢痛、筋骨格硬直、関節炎、関節腫脹、背部痛、筋力低下、筋けい縮、関節滲出液、頚部痛、変形性関節症、腱痛、デュプイトラン拘縮、貧血、リンパ球減少、血小板減少、好中球減少、好酸球増加症、白血球減少、呼吸困難、咽頭喉頭痛、上気道感染（鼻咽頭炎、副鼻腔炎、上気道感染など）、悪心、下痢、嘔吐、腹痛、口内炎、逆流性食道炎、口唇炎、便秘、口内乾燥、消化不良、腹部膨満、鼓腸、口唇腫脹、腹部不快感、嚥下障害、すい炎、血中ビリルビン増加、Al-P上昇、ALT（GPT）上昇、AST（GOT）上昇、γ-GTP増加、ほてり、リンパ浮腫、血管炎、動悸、頭痛、味覚異常、末梢神経障害、顔面神経麻痺、不眠症、浮動性めまい、知覚過敏、嗜眠、傾眠、振戦、乳頭痛、食欲減退、低カリウム血症、脱水、高コレステロール血症、疲労、皮膚乳頭腫、浮腫（全身性浮腫、末梢性浮腫）、発熱、体重減少、疼痛、乾燥小、棘細胞腫、悪寒、乳頭腫、アクロコルドン、インフルエンザ様疾患、カンジダ症、胸痛、全身健康状態低下、眼瞼乳頭腫、小結節、ヘルペスウイルス感染、腫瘤、転倒、乳頭腫ウイルス感染、膿瘍

●極稀に起こる重篤な副作用

有棘細胞がん、悪性腫瘍（二次発がん）、アナフィラキシー、過敏症、皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、多形紅斑、紅皮症（剥脱性皮膚炎など）、薬剤性過敏症症候群、QT間隔延長、急性腎障害

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