アファチニブ(Afatinib)

ソボルチブ（アファチニブ）40mg（28錠）　(28錠)　256480 円
Xovoltib (Afatinib) 40mg – 28 Tablets

インド

Boehringer Ingelheim Ltd.

下記の使用量はあくまでも目安となります。
実際の使用においては医師の指示に基づき、適切な量を使用するようにしてください。

通常、成人は1日1回40mgを空腹時に経口服用します。

なお、状態により適宜増減しますが、1日1回50mgまで増量できます。

ソボルチブ40mgは肺がんの治療薬で、EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がんに使用します。

肺は息を吸うときに体内に酸素を取り込み、吐き出すときに体の細胞中の排泄物である二酸化炭素を出す呼吸器官です。この肺に空気を取り入れるための気管は、肺の中で左右の管に分かれてそれぞれの肺に入り、さらに細気管支と呼ばれるより細い管に枝分かれしますが、その末端には酸素と二酸化炭素を交換する肺胞と呼ばれる小さな袋がブドウの房のように付いています。これらの気管、気管支、肺胞の細胞が何らかの原因により正常な機能を失い、無秩序にがん細胞が増えることで発生するのが肺がんです。

肺がんはその細胞の形態によって小細胞肺がんと非小細胞肺がんに大別されます。小細胞肺がんは転移しやすく悪性度の高いがんですが、抗がん剤や放射線による治療効果が出やすいと言われています。一方、肺がんの約80％を占める非小細胞肺がんは、多彩な性質を持つ腺がん、男性に多く見られる扁平上皮がん、そして発育が比較的速い大細胞がんの3つに分けることができます。

これらのがんの治療方法として、がんそのものを切除する外科療法に加え、放射線療法、化学療法、標的療法などがありますが、中でも化学療法に使用され、がん細胞だけを狙い撃ちするように働く薬が、ソボルチブ40mgをはじめとする分子標的薬と呼ばれる薬です。 従来の抗がん剤は増殖速度が速い細胞をターゲットにしたものが多く、毛髪や血球成分などの正常細胞にまで影響を与えるため、大きな副作用の出現が問題となっていました。そこで増殖速度の速い細胞というあいまいな基準ではなく、がん細胞だけに標的を絞り、抗がん作用を示す新しいタイプの薬として開発されたのが、この分子標的薬です。

がん細胞の分裂や増殖は、がん細胞の表面にある受容体（EGFR=チロシンキナーゼというたんぱく質）が成長因子と結合することで促進されますが、分子標的薬はこのチロシンキナーゼだけを標的としての受容体と結合してその働きを阻害し、がん細胞を増殖させるシグナルが伝わらないようすることからがん細胞の活動の抑制効果が期待できます。

しかし、既存薬がチロシンキナーゼに対して可逆的な阻害作用を示すのとは異なり、ソボルチブ40mgの有効成分であるアファチニブは、不可逆的な阻害作用を示すのが特徴です。具体的には、EGFRのチロシンキナーゼドメインのATP結合部位に共有結合して不可逆的に阻害することで、癌細胞の増殖を抑制するとともにアポトーシスも誘導し、抗腫瘍効果を発揮します。

世界初の不可逆的ErbBファミリー阻害剤です。

EGFR TKIを含む化学療法未治療のEGFR遺伝子変異陽性（Exon19の欠失変異[Del 19]、Exon21のL858R変異など）の非小細胞肺腺患者を対象とした国際共同第III相臨床試験において、アファチニブの無増悪生存期間中央値は11.1ヵ月でした。

1日1回、経口服用の錠剤です。

アファチニブを有効成分とした薬剤は、日本ではジオトリフ（日本ベーリンガーインゲルハイム）の名前で発売されています。

海外では、Gilotrifなどの名前で発売されています。

【警告】

・ソボルチブ40mgは、緊急時に充分に対応できる医療施設において、がん化学療法に充分な知識・経験を持つ医師のもとで、適切と判断される症例についてのみ使用してください。また治療開始に先立ち、ソボルチブ40mgの有効性および危険性（特に、間質性肺疾患の初期症状、服用中の注意事項、死亡に至った症例があることなどに関する情報）を充分に理解し、同意してから使用してください。

・ソボルチブ40mgの服用により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱など）の確認および定期的な胸部画像検査の実施など、観察を充分に行なってください。また、治療初期は入院またはそれに準ずる管理の下で、間質背肺疾患などの重篤な副作用発現に関する観察を充分に行なってください。

【禁忌】

・ソボルチブ40mgの成分に対し過敏症の既往歴のある人。

【慎重服用】

・間質性肺疾患のある人、またはその既往歴のある人：　間質性肺疾患が増悪し、死亡に至る可能性があります。

・重度の肝機能障害のある人：　安全性が確立していません。

・重度の腎機能障害のある人：　ソボルチブ40mgの血中濃度が上昇するおそれがあります。

・心不全症状のある人、またはその既往歴のある人：　症状が悪化するおそれがあります。

・左室駆出率が低下している人：　症状が悪化するおそれがあります。

【重要な基本的注意】

・間質性肺疾患があらわれたことがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱など）の確認および定期的な胸部画像検査の実施など、観察を充分に行なってください。また、必要に応じて動脈血酸素分圧（PaO2）、動脈血酸素飽和度（SpO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLco）などの検査を行なってください。

・ALT(GPT)、AST(GOT)、ビリルビンなどの上昇を伴う肝機能障害があわれることがあるので、ソボルチブ40mg使用開始前およびソボルチブ40mg使用中は定期的に肝機能検査を行ない、状態を充分に観察してください。

・心不全などの重篤な心障害があらわれることがあるので、ソボルチブ40mg使用開始前には心機能を確認してください。また、ソボルチブ40mg使用中は心症状の発現状況・重篤度などに応じて適宜心機能検査（心エコーなど）を行ない、状態（左室駆出率の変動を含む）を充分に観察してください。

【効能・効果に関連する使用上の注意】

・EGFR遺伝子変異検査を実施してください。EGFR遺伝子変異不明例の扱いなどを含めて、ソボルチブ40mgを使用する際は、日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン」などの最新の情報を参考に行なってください。

・ソボルチブ40mgの術後補助化学療法における有効性および安全性は確立していません。

・がん化学療法歴などについて、「臨床成績」の項の内容を熟知し、ソボルチブ40mgの有効性および安全性を充分に利可した上で選択してください。

【用法・用量に関連する使用上の注意】

・副作用が発現した場合は、症状、重症度などに応じて、以下の基準を考慮し、休業、減量または中止してください。

・1日1回40mgで③週間以上使用し、下痢、皮膚障害、口内炎およびそのほかのグレード2以上副作用が認められない場合は1日1回50mgに増量できます。

・食後にソボルチブ40mgを服用した場合、CmaxおよびAUCが低下するとの報告があります。食事の影響を避けるため、食事の1時間前から食後3時間までの間の服用は避けてください。

・ほかの抗悪性腫瘍剤との併用にすいて、有効性および安全性は確立していません。

【高齢者】

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、状態を観察しながら慎重に使用してください。

【妊婦、産婦、授乳婦】

・妊婦または妊娠している可能性のある人は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用してください。また、妊娠可能な人は、適切な避妊を行なってください。

・授乳中の婦人は使用しないことが望ましいとされていますが、やむを得ず使用する場合には授乳を中止してください。

【小児など】

・低出生体重児、新生児、乳児、幼児または小児に対する安全性は確立していません。

【併用注意】

・P-糖たんぱく阻害剤（リトナビル、イトラコナゾール、ベラパミルなど）：　アファチニブ20mgの使用1時間前にP-糖たんぱくの阻害剤であるリトナビルを使用したときのアファチニブのAUC _o-∞ およびCmaxは48パーセントおよび39パーセント上昇しました。一方、アファチニブ40mgとリトナビルを同時併用したとき、AUC _o-∞ およびCmaxの上昇はそれぞれ19パーセントおよび4パーセント、アファチニブ使用6時間後にリトナビルを併用使用したときにはそれぞれ11パーセントおよび5パーセントでした。

アファチニブの血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度および重症度が高まるおそれがあることから、P-糖たんぱく阻害剤と併用する場合、ソボルチブ40mgと同時またはソボルチブ40mg使用後に使用してください。

・P-糖たんぱく誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort）など：　アファチニブ40mg服用前にP-糖たんぱくの誘導剤であるリファンピシンを使用したとき、アファチニブのAUC _o-∞およびCmaxは、それぞれ34パーセントおよび22パーセント低下しました。

アファチニブの血中濃度が低下し、ソボルチブ40mgの有効性が減弱するおそれがあります。

医師の診断を受けてください。

気付いたときにすぐに使用してください。

次回の使用時間が近い場合は、使用し忘れた分は飛ばして、次回分から使用してください。

2回分を1回に使用することは絶対におやめください。

ソボルチブ40mgを服用した場合、以下の副作用が起こることがあります。

●主な副作用

全身性発疹・斑状丘疹および紅斑性皮疹、爪囲炎、皮膚乾燥、ざ瘡、そう痒症、爪の障害、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚剥脱、皮膚亀裂、ざ瘡様皮膚炎、ひび・あかぎれ、過角化、嵌入爪、色素沈着障害、皮膚色素過剰、皮膚潰瘍、脱毛症、多毛症、膿痂疹、脂漏性皮膚炎、紅斑、後天性魚鱗癬、筋けい縮、背部痛、筋力低下、肋骨痛、肩痛、筋肉痛、シェーグレン症候群、開口障害、味覚異常、頭痛、感覚鈍麻、振戦、末梢性感覚ニューロパチー、結膜炎、角膜炎、眼乾燥、眼脂、白内障、眼瞼炎、睫毛乱性、硝子体剥離、結膜出血、角膜びらん、後天性涙腺炎、眼痛、眼瞼障害、虹彩毛様体炎、網膜変性、霧視、耳鳴、不眠症、不安、激越、下痢、口内炎、悪心、口唇炎、嘔吐、舌炎、歯肉炎、口唇症、口内乾燥、胃炎、腹部膨満、上腹部痛、腹痛、消化不良、肛門周囲痛、肛門の炎症、痔核、口唇乾燥、口唇腫脹、食道炎、腹部不快感、心窩部不快感、腸炎、小腸炎、大腸炎、肛門周囲炎、便秘、委縮性外陰膣炎、食欲減退、脱水、低カリウム血症、高尿酸血症、低ナトリウム血症、上室性期外収縮、高血圧、低血圧、ほてり、血栓症、鼻出血、鼻の炎症、発声障害、鼻漏、しゃっくり、口腔咽頭不快感、鼻閉、鼻乾燥、口腔咽頭痛、湿性咳嗽、腎機能障害、たんぱく尿、尿中血陽性、排尿困難、血尿、膀胱炎、蜂巣炎、毛包炎、感染症（皮膚、尿路、鼻、咽頭、気管支、耳、爪）、真菌感染症（皮膚、足部）、ウイルス感染、帯状疱疹、鼓膜炎、敗血症、白血球減少症、リンパ球減少症、好中球減少症、好酸球増加症、貧血、鉄欠乏症貧血、疲労、粘膜の炎症、発熱、倦怠感、浮腫、末梢性浮腫、粘膜乾燥、粘膜障害、胸部不快感、悪寒、顔面浮腫、炎症、体重減少、肝機能検査値異常（AST（GOT）、ALT(GPT)上昇など）、血中クレアチニン増加、総たんぱく減少、尿中白血球陽性、CK(CPK)上昇、血中ビリルビン増加、血中乳酸脱水素酵素増加、血中尿素増加、血中アルブミン減少、アミラーゼ増加、トロボニンT増加、血中アルカリホスファターゼ増加、CK（CPK）-MB上昇、心電図T波逆転、挫傷、創し開

●極稀に起こる重篤な副作用

間質性肺疾患、重度の下痢、重度の皮膚障害、肝不全、肝機能障害、心障害、中毒性表皮壊死症融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）、多形紅斑、消化管潰瘍、消化管出血、急性すい炎

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