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2014-09-02

ソース(記事原文):メディカル・エキスプレス

血流改善薬物が嚢胞性線維症における運動不耐性の原因の特定に役立つかもしれない

メディカル・エキスプレス(2014年9月2日) ― 肺が比較的健康であっても嚢胞性線維症患者が通常の人より運動能力が低い理由を科学者が判明するのに、小さな白い錠剤が手助けとなるかもしれない。

研究者らは、肺高血圧治療用にレバティオという商品名で、勃起不全用にバイアグラという商品名で、そして市販の酸化防止剤のカクテルとして販売されている薬、シルデナフィルが、このような患者を運動困難にする血管機能障害の根源を特定するのに役立つことを願っている。

「肺機能を改善する新しい治療法があれこれあるのにもかかわらず、患者に血管機能障害や運動不耐性が見られる理由を我々は理解したい」と、ジョージア・リージェンツ大学ジョージア医科大学ジョージア予防研究所(Georgia Prevention Institute at the Medical College of Georgia at Georgia Regents University)の臨床運動生理学者であるライアン・A・ハリス(Ryan A. Harris)博士は言った。

ハリスのこれまでの研究は、8歳~18歳の患者の運動能力を制限するのは肺活量ではなく足の疲労だと示しており、証拠から、筋肉への血液と酸素のレベルが不十分なせいでありうることが示されている。

ハリスは、このジレンマを解決する手助けとなるはずの3つの新しい研究助成の責任医師である。助成団体は、病気の特徴である濃い粘着性の粘液を生成する遺伝子的な問題に対処すると見られている新たな一連の遺伝子治療薬のメーカーである、バーテックス・ファーマシューティカルズ社(Vertex Pharmaceuticals Inc)、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)、嚢胞性線維症財団(Cystic Fibrosis Foundation)である。

ハリスと、同僚の小児科医でありジョージア・リージェンツ大学ジョージア小児病院の小児嚢胞性線維症センター長 (Director of the Pediatric Cystic Fibrosis Center at GRU's Children's Hospital of Georgia)であるケイティ・T.・マッキー(Katie T. McKie)博士が、2012年にチェスト・ジャーナル(CHEST Journal)で小児嚢胞性線維症患者における血管機能障害と運動不耐性とを初めて報告した。データは、嚢胞性線維症患者は運動した方が長生きすると示している、とハリスは指摘した。

嚢胞性線維症では、マッキーが接着剤と見なしている脱水した粘液が磁石のように細菌を引き付け、炎症を引き起こしてさらに粘性が高まる、とマッキーは述べた。防御璧となるはずの粘液が、代わりに慢性炎症を促し、肺、肝臓、膵臓、腸、生殖器官などの健康な臓器機能を詰まらせる。このような患者の治療を行ってきた10年間で、マッキーは、濃い粘液の機械的除去、濃い粘液を水和するための高張食塩水の吸入、抗炎症薬、抗生物質の吸入など、患者が必要とする多くの治療法が大きく進歩したのを目の当たりにしてきた。直近では、粘液を水和するとされている塩素チャネルの機能障害に、より直接的に対処する遺伝子治療薬が出現している。これらの薬は、粘液の濃度を正常化し、肺の損傷を最小限に抑え、栄養改善を可能にする手助けとなるはずだ、とマッキーは語った。

1950年代の平均余命5歳と比べて現在は約40歳であるが、この疾患の心血管系に対する影響などの長期的な影響が世間の注目を浴びている。ハリスは「既存の治療法はすべて、主に肺機能に関連している」と述べた。「我々は新しい次元をもたらそうとしている」とハリス。

データは、運動が生活の質および寿命を向上させ、医学的問題を更に軽減できることを示している。「患者は気分がよくなり、肺の増悪、感染症、全身性疾患が減少するだろう」とハリスは述べた。

ハリスとマッキーがこれらの小児患者に見出した血管または内皮機能障害とは、基本的に、運動やストレスで体の血液と酸素に対する需要が増加した際の拡張のように、重要な合図に対応する血管の能力の低下である。機能障害は慢性炎症および酸化ストレスに関連している可能性があり、これは次に、主要な血管拡張剤である一酸化窒素を使用する身体の能力を損なう。

他の患者では筋肉を弛緩させ、血流や運動能力を増大させることが知られているシルデナフィルは、血流および内皮機能不全の役割を更にはっきりさせる手助けとなろう。成人患者の群では、内皮機能および運動能力を測定し、患者にシルデナフィルまたはプラセボを単回投与し、それから再試験している。関連研究では、再試験前に4週間にわたって毎日複数回低用量のシルデナフィルを投与している。ハリスは、単回投与が血流の「水門」を開くはずだと言った。ハリスは、運動のように、より多くの日数にわたってシルデナフィルを低用量服用すれば、血管が再教育され、より正常に反応するようになることを期待している。「他のシルデナフィル使用者で、血管が改善した証拠がある」とハリスは言った。

別の研究では、慢性的な炎症状態につながる高いレベルの酸化ストレスを有する患者に、市販の酸化防止剤のカクテルを使用している。シルデナフィルの単回投与と同様に、ハリスはこれらの患者の一時的ではあれ、即時の運動能力の改善を期待している。

「現在我々は、これらの問題の一因となっている可能性がある機序に注目しているが、我々は持続的な改善を提供する治療法を開発する必要もある」とハリス。シルデナフィルと抗酸化剤が最終的には解決策を提供するのに役立つかもしれないが、こういった研究では持続的な改善という問題に答えることはないだろう」とハリスは指摘した。

研究者らはまた、来年利用可能になるはずの併用遺伝子治療の対象になる患者の内皮機能や運動能力のベースライン測定を開始している。これは、血流と運動能力に対するこれらの最新の薬の影響を、ゆくゆく評価することができるようするためである。

患者では、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子遺伝子の1,000以上の変異が特定されている。患者の約半数は、ルマキャフター(lumacaftor)とイヴァキャフター(ivacaftor)の新しい併用で効果を出せる可能性がある。嚢胞性線維症財団によると、ルマキャフターは欠陥のあるCFTRタンパク質の細胞表面への移動を助け、イヴァキャフターはその機能をそこで一度向上させる。

ハリスとマッキーは、患者が酸素を十分に取り込むことができるにもかかわらず、健康な人と同じほど上手く酸素を使っていないことを示した。安静時に、患者の血液中の酸素飽和度は低かった。最大運動時に消費した酸素量は14%低く、排出した空気の酸素濃度が高かったので、筋肉が酸素をあまり効率的に使用しなかったことを示している。

もう一つの決定的な証拠は、患者の血管の拡張もみられなかったという事実である。研究者らは、上腕二頭筋の主要な血管である上腕動脈を通る血流を増加させるため、下腕に血圧バンドを巻いた。バンドを外したとき、血流増大に応じてどれだけ動脈が拡張するかは、どれだけ一酸化窒素が利用可能であるかに依存するが、対照群と比較して患者では有意に少なかった。


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