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2015-03-17

ソース(記事原文):7thスペース

シプロヘプタジン(抗ヒスタミン薬)が、MAPキナーゼp38活性化を介して細胞周期進行を遮断し、肝細胞癌の細胞増殖を阻害

7thスペース(2015年3月17日) ― 肝細胞癌は、世界における癌死亡の主な原因となっている。しかし、現在の肝細胞癌に対する化学療法剤は、効果不十分であったり、高額であったりする上に、これらの薬剤で治療しても満足な治療成績は得られていない。

我々は2012年の症例報告にて、進行した肝細胞癌患者2名における画期的結果を報告した。具体的には、サリドマイドとシプロヘプタジンの併用投与後、一人は肝腫瘍の完全寛解を得られ、もう一人はAFP値(αフェトプロテイン値)の正常化と、肺転移の完全寛解を得られた。この有効な治療に至る大きな要因はシプロヘプタジンにあったと考えられた。

今回の研究では、シプロヘプタジンの増殖抑制効果及び分子機構を検討した。

方法:ヒト肝細胞癌の細胞株HepG2及びHuh-7において、シプロヘプタジンの細胞増殖への効果を検討した。増殖細胞数測定キット(Cell Counting Kit-8)を用いて細胞生存割合を測定し、フローサイトメトリーを用いて細胞周期分布を解析した。

シプロヘプタジンによる細胞周期停止の作用機序については、ウエスタンブロット解析を用いて探索した。

結果:シプロヘプタジンはHepG2及びHuh-7細胞の増殖に対する強力な抑制効果を有する一方で、正常な肝細胞における毒性は最小限であった。シプロヘプタジンは、HepG2細胞でG1期、Huh-7細胞でG1-S移行期に、それぞれ細胞周期停止を誘発した。

シプロヘプタジンによるHepG2細胞のG1期停止はHBP1及びp16の発現増加に関連したのに対し、Huh-7細胞のG1/S期停止はp21及びp27の発現増加に関連したほか、網膜芽細胞腫タンパク質リン酸化の大幅な減少につながった。さらに、シプロヘプタジンにより、subG1期の細胞集団におけるHuh-7細胞の割合が高まり、アネキシンV染色により検出される細胞死が増加し、PARP(ポリADPリボースポリメラーゼ)量とPARP断片(細胞死の指標)量が増加した。

最終的に、シプロヘプタジンによる細胞周期停止は、HepG2細胞におけるMAPキナーゼp38活性化と、Huh-7細胞におけるMAPキナーゼp38及びCHK2(チェックポイントキナーゼ2)の活性化に左右された。

結論:本結果から、MAPキナーゼp38の非古典的機能である細胞周期のチェックポイント制御は、シプロヘプタジンが促進する作用機序の一つであり、それにより肝細胞癌の細胞増殖が阻止されることが示されている。また、今回の結果は、シプロヘプタジンが肝癌の治療選択肢の候補薬となり得る根拠を提示するものである。

著者:Yu-Min Feng、Chin-Wen Feng、Syue-Yi Chen、Hsiao-Yen Hsieh、Yu-Hsin Chen、Cheng-Da Hsu

出典:BMC Cancer 2015, 15:134


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